Muy posiblemente esta localidad sea la Mediolum de la que hablan los romanos, pero como otras muchas desapareció en la historia hasta que en 1177 el rey Alfonso VIII conquistó estas tierras. En 1538 la adquiere Vara del Rey hasta que en 1653 solicita a Felipe IV que le sea concedio el privilegio de villa. Es a partir de este momento cuando Sisante se desarrolla y florece.

El edificio del Ayuntamiento así lo testimonia, al igual que el Convento de las Clarisas Nazarenas -con bellos retablos barrocos y la imagen del Nazareno obra de Luisa Roldán que solamente se muestra al exterior en una procesión cada siglo- o la ermita de San Bartolomé , ahora denominada Capilla del Santo Cristo. También destaca la iglesia parroquial de Santa Catalina, patrona de la localidad al menos desde 1538 según lo atestiguan numerosos documentos.